研之有理|通過案例來看IVPT與臨床終點(diǎn)研究之間的相關(guān)性

發(fā)布時(shí)間：2022-11-28 文章來源：本站瀏覽次數(shù)：11420

使用IVPT作為經(jīng)皮吸收研究的體外模型已被廣泛接受，并已被考慮作為比較臨床終點(diǎn)研究或人藥代動(dòng)力學(xué)研究的替代方法，以確定外用藥物的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）。使用方法的理由是非常明顯的，因?yàn)樗峁┝艘环N非常有效的方法，在良好控制的實(shí)驗(yàn)室條件下，可以通過IVPT方法來測(cè)定API在皮膚作用部位或附近的吸收速率和程度。

本文將通過具體研究案例來分析半固體制劑的IVPT與臨床終點(diǎn)研究以及人體VC試驗(yàn)數(shù)據(jù)之間相關(guān)性^[^1]。

1.酮康唑乳膏案例^[^2]——體外IVPT一致，臨床終點(diǎn)BE等效

一項(xiàng)研究顯示，在酮康唑乳膏在開發(fā)過程中，通過逆向工程無法準(zhǔn)確地確定參比制劑中兩種共溶劑（丙二醇（PG）和肉豆酸異丙酯（IPM））的濃度。因此仿制藥開發(fā)者制備了一系列不同共溶劑濃度的受試制劑，并與參比制劑就酮康唑的吸收進(jìn)行了頭對(duì)頭比較。

第一批受試制劑無法與參比制劑的吸收曲線特征匹配，但獲得的數(shù)據(jù)表明，藥物吸收在很大程度上受丙二醇（PG）濃度的控制，于是重新設(shè)計(jì)并制備了新一批的受試制劑，其中PG濃度在16%至18%之間變化。這一次受試制劑的吸收曲線達(dá)到與參比制劑的匹配（圖1）。

圖1.比較不同濃度丙二醇（PG）和肉豆酸異丙酯（IPM）酮康唑原型制劑的體外吸收速率，以確定哪一種制劑與參比制劑（Nizoral）最匹配。（A）測(cè)試的前三種受試制劑均與參比制劑不匹配。（B）第二組三個(gè)受試制劑中的一個(gè)方與參比制劑非常接近。

隨后，一項(xiàng)比較臨床終點(diǎn)研究證實(shí)，該受試制劑與參比制劑具有生物等效性，并獲得FDA批準(zhǔn)上市，受試制劑與參比制劑具有治療等效性。

啟發(fā)：在進(jìn)行關(guān)鍵的比較臨床終點(diǎn)BE研究之前，使用人體皮膚（或替代動(dòng)物皮膚）的IVPT模型，通過評(píng)估多個(gè)制劑處方，可以提高受試制劑與參比制劑比的體內(nèi)BE等效的成功率。

2.維A酸凝膠和糖皮質(zhì)激素制劑案例^[^3]——IVPT與人體內(nèi)相對(duì)BA/BE結(jié)果的一致相關(guān)性

Franz等人在臨床前開發(fā)期間評(píng)估了7種開發(fā)的仿制藥產(chǎn)品（兩種維A酸凝膠和五種糖皮質(zhì)激素制劑）中API的吸收情況，并在IVPT研究中與參比制劑進(jìn)行了平行比較。隨后對(duì)受試制劑和參比制劑進(jìn)行了臨床終點(diǎn)BE研究（維A酸凝膠）和人體血管收縮試驗(yàn)（VC）研究（糖皮質(zhì)激素制劑），所有預(yù)期的仿制產(chǎn)品均被確認(rèn)與各自的參比制劑具有生物等效性，并隨后獲得FDA批準(zhǔn)。

維A酸產(chǎn)品在此之前進(jìn)行一項(xiàng)類似模擬BE的IVPT研究，即對(duì)足夠數(shù)量的皮膚樣本進(jìn)行測(cè)試，并按照計(jì)算FDA建議的置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。根據(jù)IVPT研究結(jié)果，兩種維A酸仿制藥（0.01%凝膠，0.025%凝膠）與相同規(guī)格的參比制劑（Retin-A）具有生物等效性，對(duì)于0.01%維A酸凝膠的所有三個(gè)主要終點(diǎn)和0.025%維A酸凝膠的三個(gè)主要終點(diǎn)中的兩個(gè)主要終點(diǎn)，都達(dá)到了90%置信區(qū)間在（80-125%）的要求。第三個(gè)終點(diǎn)（Jmax）略高于體外BE限值（95.1-127.9%）。

表1. 維A酸凝膠受試制劑和參比制劑的主要終點(diǎn)比較

注：根據(jù)自然對(duì)數(shù)變換后的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。估計(jì)誤差標(biāo)準(zhǔn)偏差用于計(jì)算所列參數(shù)均數(shù)比率（受試/參比）的90%置信區(qū)間。

5種糖皮質(zhì)激素制劑中的4種的體外IVPT數(shù)據(jù)也與FDA批準(zhǔn)的臨床研究數(shù)據(jù)一致（人體VC試驗(yàn)），受試/參比的比例從0.96~1.14（表2）。

表2. 五種糖皮質(zhì)激素受試制劑與參比制劑產(chǎn)品的體內(nèi)外比較

a) 所列數(shù)字為平均值。

b) 三個(gè)參比制劑批次的平均值，其中沒有一個(gè)在VC研究中使用。在所有其他比較中，在體外和體內(nèi)研究中都進(jìn)行和使用了相同的大量試驗(yàn)和參比制劑。

唯一的例外是糠酸莫米松（Mometasone）軟膏，其中受試/參比的比值僅為0.63。然而，人體VC臨床試驗(yàn)證實(shí)，該受試制劑與參比制劑是具有生物等效性的。這個(gè)差異并不一定是由于體外方法無法與體內(nèi)BA/ BE相關(guān)或無法預(yù)測(cè)體內(nèi)BA/BE所造成的，而可能是相比于體內(nèi)BA/BE，IVPT方法的檢測(cè)靈敏度更高所致。

3.戊酸倍他米松泡沫劑^[^4]——IVPT與臨床療效結(jié)果呈正相關(guān)性

IVPT研究在區(qū)分受試制劑和參比制劑的相對(duì)BA/BE差異方面似乎比人體VC臨床試驗(yàn)更敏感，還有其他例子支持這一結(jié)論。

一種新型戊酸倍他米松創(chuàng)新泡沫制劑，將其與傳統(tǒng)洗劑在治療頭皮銀屑病方面進(jìn)行比較。IVPT研究發(fā)現(xiàn)，泡沫制劑中藥物的吸收率是市場上洗劑產(chǎn)品的3倍，臨床研究28天治療期結(jié)束時(shí)，相比于傳統(tǒng)洗劑，泡沫制劑提升了50%的非常顯著的治療效果。

4.丙酸氯倍他索^[^5]——有時(shí)IVPT研究比人體VC臨床試驗(yàn)更敏感

一項(xiàng)研究比較了人體IVPT研究與人體VC臨床試驗(yàn)的敏感性。使用體外和體內(nèi)兩種方法評(píng)估了5種局部應(yīng)用的丙酸氯倍他索產(chǎn)品的相對(duì)BA。IVPT研究發(fā)現(xiàn)，在BA最高和最低的兩種產(chǎn)品之間，氯倍他索的總吸收變化了10倍，而在人體VC臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種產(chǎn)品之間的差異不到兩倍。人體VC臨床試驗(yàn)的變異系數(shù)為78%~126%，IVPT試驗(yàn)的變異系數(shù)為30%~43%。另外IVPT研究可將五種產(chǎn)品可以分為三組：（1）軟膏；（2）乳膏和凝膠；（3）潤膚霜和溶液。然而，由于其更大的變異性以及較高通量水平下藥效動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的飽和，人體VC臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除溶液外，所有產(chǎn)品都是等效的。

小結(jié)

大量的數(shù)據(jù)表明，使用IVPT方法對(duì)經(jīng)皮吸收的體外測(cè)定是預(yù)測(cè)人體體內(nèi)吸收的有效方法。專門為量化體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)之間的關(guān)系而設(shè)計(jì)的研究表明，當(dāng)進(jìn)行體外研究的關(guān)鍵方案參數(shù)（研究條件）得到適當(dāng)控制，以便它們?cè)隗w內(nèi)條件下充分重復(fù)時(shí)，IVIVC表現(xiàn)良好。對(duì)于良好的IVIVC至關(guān)重要的兩個(gè)方案參數(shù)是在體內(nèi)外使用來自相同部位的皮膚，以及在體內(nèi)外使用相同的受試制劑。

IVPT數(shù)據(jù)與臨床終點(diǎn)研究以及人體VC試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較也支持IVPT模型的有效性，證明了體外預(yù)測(cè)與臨床評(píng)估結(jié)果的典型準(zhǔn)確性。多項(xiàng)前瞻性研究（其中多項(xiàng)受試制劑及參比制劑在IVPT研究中顯示具有等效BA）的結(jié)果均已在后續(xù)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該受試制劑及參比制劑在體內(nèi)具有生物等效性時(shí)得到驗(yàn)證。

綜上所述，大量研究的結(jié)論是，IVPT模型獲得的數(shù)據(jù)與人體內(nèi)相對(duì)BA/BE一致且準(zhǔn)確地相關(guān)，并可預(yù)測(cè)相對(duì)BA/BE，無論比較終點(diǎn)是一個(gè)嚴(yán)格的可量化指標(biāo)，如總吸收，還是一個(gè)臨床結(jié)果（終點(diǎn)），如VC評(píng)分或治療療效。

參考文獻(xiàn)

【1】Raney, Sam G.; Franz, Thomas J. Topical Delivery: Toward an IVIVC. Drug Delivery Approaches. Pages: 241-252

【2】Franz, T.J., Lehman, P.A., and Raney, S.G. (2008). The cadaver skin absorption model and the drug development process. Pharmacopeial Forum. 34:1349-1356.

【3】Franz, T.J., Lehman, P.A., and Raney, S.G. (2009). Use of excised human skin to assess the bioequivalence of topical products. Skin Pharmacol. Physiol. 22:276-286.

【4】Franz, T.J., Parsell, D.A., Halualani, R.M. et al. (1999). Betamethasone valerate foam 0.12%: a novel vehicle with enhanced delivery and efficacy. Int. J.Dermatol. 38: 628–632.

【5】Lehman, P.A. and Franz, T.J. (2014). Assessing topical bioavailability and bioequivalence: a comparison of the in vitro permeation test and the vasoconstrictor assay. Pharm. Res. 3: 3529-3537.

END

萬邦醫(yī)藥IVPT平臺(tái)介紹

一、服務(wù)范圍：

皮膚外用制劑配方的開發(fā)與優(yōu)化
BE和生物利用度評(píng)價(jià)
仿制藥Q3一致性對(duì)比研究

二、團(tuán)隊(duì)介紹

核心團(tuán)隊(duì)擁有各種類型外用制劑的體外釋放和體外透皮的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)擁有完整的質(zhì)量控制體系和完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)操作管理體系。

三、設(shè)備概況

實(shí)驗(yàn)室配備了適用于生物分析及體外透皮的一整套先進(jìn)分析設(shè)備，其中包括LC-MSMS、GC-MS、ICP-MS、HPLC、IC、LOGAN全自動(dòng)體外透皮擴(kuò)散系統(tǒng)、高通量組織研磨機(jī)等儀器設(shè)備，可提供多種檢測(cè)及研發(fā)服務(wù)。

四、實(shí)驗(yàn)流程標(biāo)準(zhǔn)化

對(duì)于控制實(shí)驗(yàn)結(jié)果變異，安徽安邦醫(yī)藥IVPT服務(wù)平臺(tái)目前已建立標(biāo)準(zhǔn)化的控制標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)變異源。擁有獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)部門進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析，提供科學(xué)有效的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

五、項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)

已完成上百個(gè)生物樣本分析項(xiàng)目，并完成多個(gè)項(xiàng)目的IVPT研究，助力合作伙伴成功申報(bào)。

六、典型案例：

他克莫司：溶解性低，釋放慢，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)重點(diǎn)在采樣時(shí)間點(diǎn)以及接收介質(zhì)的選擇，建立靈敏度高特異性強(qiáng)的體外透皮方法以及樣品分析方法，成功助力制劑申報(bào)成功
利丙雙卡因乳膏：建立了完整的體外評(píng)價(jià)方法，從體外釋放到體外透皮以及BE試驗(yàn)快速高效完成。

附圖：