質子泵抑制劑（PPI）的主要缺點如下：（i）它們是酸不穩定的，一般需要制備成腸溶制劑，顯著影響其胃排空速率，這也同時解釋了藥理作用時間為什么有時候會發生顯著的不同；（ii）藥代動力學存在個體差異，因為這些藥物主要由肝藥物代謝酶CYP2C19代謝，其顯示遺傳多態性; （iii）對酸分泌的抑制效應不能持續24小時，因此，PPI不能充分抑制夜間酸分泌;（iv）這些藥物具有緩慢的起效作用，通常在五天的最大效應是明顯的。如果這些問題得到解決，未滿足的醫療需求將會減少，滿足這些需求的藥物將被期望作為與胃酸相關疾病的新治療選擇。研究發現，鉀競爭性酸阻滯劑（P-CAB）的發展有希望和作為最佳的解決方案。
P-CAB具有通過抑制H+，K+ -ATP酶但與PPI起作用的不同機制。PPI通過與酶形成共價鍵而不可逆地抑制H+，K+ -ATP酶，而P-CAB通過與酶管腔上K+結合位點上的K+離子競爭而可逆地抑制H+，K+ -ATP酶，見圖1。
自20世紀80年代以來，一些制藥公司試圖開發P-CAB，但是由于它們的功效和肝毒性[1-2]，通過探索性研究，發現“最終的酸抑制劑”克服PPI的局限性，同時消除了以前開發的P-CAB表現出的不足的效率和潛在的肝毒性。
為了發現一種新的酸抑制劑，研究者自2003年以來采用高通量篩選（HTS）方法評價了560 000種化合物，成功鑒定了吡咯衍生物弱H+，K+-ATP酶抑制活性，但在酸性條件下具有良好的化學穩定性。該吡咯衍生物表征為相對堿性的結構;磺酰基位于1-位，在5-位的芳環和乙基-氨基-甲基官能團位于吡咯環的3-位。此外，它具有低分子量和結構變化范圍大的優點，而其化學結構是獨特的，并且對于酸抑制劑是前所未有的。研究者將命中化合物1作為后續研究對象，并命名為HTS Hit Compound 1，具體結構見圖2。
圖2 HTS hit compound 1和其它報道的P-CAB化學結構
研究者評估了命中化合物的潛力，對吡咯衍生物進行了合成研究，并評估了構效關系（SAR）（見圖3）（表1）[3]。首先，合成化合物2以證明吡咯環5位上的堿性SAR（必需的亞結構），使得化合物活性得以維持。接下來，當3-位上的N-乙基氨基甲基變為N-甲基氨基甲基時，其活性在體外增加超過十倍。另外，化合物3（1mg▪kg-1，靜脈內）在大鼠中抑制66％的酸分泌。與Na+，K+-ATP酶相比，它還顯示出對H+，K+-ATP酶的高選擇性。此外，動力學研究表明H+，K+-ATP酶相對于K+的競爭性抑制，表明該化合物是P-CAB。因此，隨著其對酶的活性增加導致顯著的酸分泌抑制，以及高的酶選擇性，化合物可能是作為P-CAB的一款有期望的酸抑制的良好候選物。
圖3 HTS hit compound 1 的效力改善
表1 HTS hit compound 的SAR研究過程
此后，選擇化合物3作為先導化合物（lead 1），并綜合研究其SAR。因此，N-甲基氨基甲基在3位（R3部分）表現出特別有效的抑制活性，在1位（X和R1部分）有利于與磺酰基直接連接的芳香環，直接連接的芳環在5位（R5部分）是理想的。此外，當引入2位（R2部分）和4位（R4部分）的取代基時，活性沒有顯著改善（見圖3）。
在SAR過程中，也具有良好的物理化學性質和人體代謝穩定性的化合物4（1mg▪kg-1），顯示比蘭索拉唑（90％抑制）更強的酸抑制作用（95％抑制）。盡管化合物4顯示具有幾種不期望的ADME-Tox性質，例如細胞毒性，hERG抑制和升高的磷脂病（PLS）風險，但它仍被作為一種潛在的先導化合物。
由于新的候選化合物的優化方向不夠直接和明確，基于化合物（lead 2）先導優化一直在持續進行。ADME-Tox數據的檢查通常不對較低活性的化合物進行。發現實際測量的log D值和體外細胞毒性數據之間具有相對清楚的相關性。此外，還觀察到測量的log D值和hERG抑制之間的輕微相關性，具體見圖4。
圖4 吡咯衍生物的測定log D值和體外毒性數據之間的相關性
基于這些發現，研究者能夠形成一種假設，即通過顯著降低其logD值，可以顯著改善吡咯化合物的ADME-Tox分布。但存在兩個重大問題。一個問題是合成方法不可能引入極性基團進入吡咯環的1-位，主要由于其較低的化學反應性。另一個問題是低log D化合物的體內活性顯著降低。開發一種使用15-冠-5作為添加劑的新合成方法解決了前述問題，從而可以在吡咯環的1位引入各種極性基團。研究者嘗試使用結構和體內有效性/體外毒性數據之間的關系解決后一問題，即集中在吡咯環1位上的極性基團的位置，然后用吡咯環的5位。最終確定了3-吡啶基作為最佳取代基之一，大大降低了log D值[4]。
富馬酸伏諾拉生（TAK-438）作為候選藥物的結構
新設計的化合物，并計算配體親脂性效率（LLE = pIC50-logD）值作為藥物相似性的指標，具體見表2。
圖5 通過優化選擇化合物6（TAK-438，富馬酸伏諾拉生）
表2從lead compound 4優化吡咯衍生物
作為評價各種合成化合物的結果，將3-吡啶基引入R1部分得到化合物5（見圖5），其顯示0.73的低log D值。它還大大降低了細胞毒性和磷脂沉積的風險，而沒有顯著降低體內效率。另外，其中將2-F-Ph基團引入R5部分的化合物6產生較低的log D值為0.39，同時保持強的H+，K+-ATP酶抑制活性。此外，它在大鼠中顯示出強的效力，并在狗中顯示出顯著的口服活性。化合物6的配體親脂性效率LLE評價值較高，其值為7.3，并且hERG抑制的風險也大大降低。因此，該化合物適當地減小了體外ADME-Tox特征的關注。
作為對比，具有不同位置的F原子的化合物7和8顯示比化合物5更高的logD值。然而，這些化合物在其效率和ADME-Tox性質方面略顯不足。
因此，研究者選擇化合物6（TAK-438，富馬酸伏諾拉生）作為開發的候選化合物（見圖5）。
在后續的試驗中，TAK-438不僅在臨床前研究中，同樣也在臨床試驗中成功的取得了期望的結果。在臨床研究中，TAK-438具有良好的安全性和良好的耐受性。
1、本文主要參考János Fischer and Wayne E.Childers所撰寫的書籍Successful Drug Discovery Volume 2中的第10部分Discovery of Vonoprazan Fumarate (TAK-438) as a Novel, Potent and Long-Lasting Potassium-Competitive Acid Blocker。
2、該文章僅代表筆者個人對于新藥開發的一些想法和理解；歡迎各位老師批評指正。
1.Parsons, M.E. and Keeling D.J. (2005) Novel approaches to the pharmacological blockade of gastric acid secretion. Exp. Opin. Investig. Drugs, 14, 411–421.
2.Kahrilas, P.J., Dent, J. and Lauritsen, K.(2007) A randomized, comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole for healing of refluxl esophagitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol.,5, 1385–1391.
3.Nishida, H., Hasuoka, A., Arikawa, Y. et al. (2012) Discovery, synthesis, and biological evaluation of novel pyrrole derivatives as highly selective potassium-competitive acid blockers. Bioorg. Med. Chem., 20, 3925–3938.
4.Arikawa, Y., Nishida, H., Kurasawa, O. et al. (2012) Discovery of a novel pyrrole derivative 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine fumarate (TAK-438) as a Potassium-Competitive Acid Blocker (P-CAB). J. Med. Chem., 55, 4446–4456.
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