作者：孟杰天，安徽萬邦醫藥商務

澳大利亞新南威爾士大學藥物化學專業

對于局部作用局部起效的仿制藥來說，目前國內尚未形成一套較為系統的臨床研究策略，對于如何判斷受試制劑和參比制劑之間的生物等效性，行業內可以說是各持一詞。局部給藥局部起效的藥物有很多給藥途徑，本文主要關注皮膚外用制劑。

從一般的思路來說，判斷仿制藥與原研藥物的生物等效性，我們有如下的幾種方法：藥代動力學終點（PK）、藥效動力學終點（PD）、臨床終點（CEP）以及體外研究。參考CDE《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》以及FDA《Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry》的相關內容，一般全身起效的藥物采用藥代動力學終點較為合理。而對于非全身起效的藥物來說，如FDA在今年2月份的線上講座當中提到的，建議參考對應的個藥指南（PSGs）或咨詢FDA意見，并且FDA可能在未來推出針對于局部作用藥物的相關指導原則。

我們先來看看FDA對于外用制劑的生物等效性判定是什么樣的態度。正如上面所說，FDA暫時沒有發布具體的局部作用藥物的單獨的指導原則，所以我們可以從個藥指南一探究竟。FDA在外用制劑的個藥指南中涉及了多種不同的試驗，包括：PK研究（如利多卡因貼劑）、PD研究（如糠酸莫米松軟膏）、粘附力與刺激性研究（如各類貼劑）、體外研究（包括IVPT、IVRT和體外藥效研究，如克立硼羅、阿昔洛韋）和驗證性臨床研究（如雙氯酚酸依泊胺）。PK終點的BE研究僅僅適用于極少數外用制劑品種，因為大部分外用制劑都不會具有顯著的全身暴露，同時對于具有全身暴露的品種，可能也需要證明全身暴露與局部藥效之間的相關性；PD研究僅包括血管收縮試驗，也叫作皮膚轉白試驗，一般用于含有糖皮質激素的外用制劑的等效性評價，是FDA唯一批準的可以用于皮膚外用制劑的PD終點（或者稱替代終點）。對于體外研究來說，有些品種可以在滿足藥學一致性的情況下僅基于體外研究進行等效性評價，基本要求Q1/Q2一致，理化性質和/或微觀結構相似，其中部分品種同時要求開展體外釋放（IVRT）和體外透皮（IVPT）或體外藥效學試驗。在這些個藥指南中，有超過三分之一的藥物必須使用臨床終點作為生物等效性的判斷的一部分，而總共有超過一半的個藥指南涉及到臨床終點的生物等效性研究。

目光轉回國內，CDE在2018年發布的《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）》中指出，針對新4類和5.2類藥物，如果為外用的溶液劑，在Q1和Q2一致的情況下，可以直接豁免人體等效性試驗。對于半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑或者凝膠劑等）在關鍵質量屬性一致的基礎上，開展體外釋放和體外透皮試驗驗證一致性。對于無法在藥學層面建立一致性的情況下，建議開展臨床對比研究。文中最后提到，對于藥物的作用部位在角質層內或角質層下方或兩者兼具，藥效或者作用部位濃度與藥物代謝動力學呈良好相關性時，可進行PK試驗。同時對于雖然是局部作用但是可能會導致全身暴露且可能進而導致全身性的不良反應風險的品種（如利多卡因貼劑），建議開展人體PK對比研究。2021年CDE頒布的《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》也提出了相類似的說法。所以對于外用半固體制劑來說，有兩個難點：第一證明藥學層面的一致性，第二證明局部藥效和全身暴露的量效關系。這兩個難點是決定能否開展體外研究或者PK等效性試驗的重點。另一方面，CDE在2021年頒布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》中指出，對于無法從藥學以及非臨床層面建立一致性的情況下，對于絕大多數的局部給藥局部起效的藥物而言，采用PK終點的BE試驗并不適宜，建議開展臨床終點的生物等效性試驗。

而對于皮膚剝離和皮膚微透析試驗，其可靠性和可行性都還未得到較好的驗證，FDA曾經有過對于皮膚剝離的相關指導原則，但由于其得出的結論相互沖突而被撤回，目前只有日本接受采用這種方法。

總的來說，對于局部作用局部起效的化學仿制藥來說，首要的也是最直觀的證明制劑一致性的方法就是通過藥學評估，但受限于藥學評估的難度以及可行性，多數都應考慮采取以臨床終點的生物等效性研究。對于部分糖皮質激素來說，可以選用PD終點作為替代終點進行研究。

臨床終點的生物等效性研究應根據適宜癥合理的設計主要終點及次要終點，同時可以考慮參考原研及同類產品的研究方法。FDA的相關指導原則中提到，一般來說臨床終點的生物等效性研究需要包括受試制劑、參比制劑和安慰劑。也就是說，需要證明受試和參比制劑之間的生物等效性，同時也需要分別證明受試及參比制劑與安慰劑的優效性。總體的試驗設計應該是隨機、雙盲、平行、三臂，對于無法做到雙盲的情況下，應采取措施盡量減少可能的偏倚。FDA的指南中提到，對于二分類的終點指標（如治愈率、有效率等），在I類錯誤發生率0.05（α=0.05）的情況下，受試制劑和參比制劑終點指標差值的90%置信區間應該在[-0.2,0.2]范圍內；對于連續性的終點指標（如評分、測量值等），同樣在I類錯誤發生率為0.05的情況下，受試制劑和參比制劑終點指標的幾何平均值的90%置信區間應該在[0.8，1.25]的范圍內。對于受試和參比制劑與安慰劑的比較，則要求兩者均在統計學上對安慰劑優效，具體的優效界值應基于臨床實際以及既往研究等。指南同時對分析集的使用提出了要求，對于受試和參比制劑之間的等效性評價，指南建議采用雙單側檢驗（TOST）對符合方案（PP）人群進行分析，而對于安慰劑的優效評價，則建議采用雙側檢驗對改良的意向性治療（mITT）人群進行分析。

總結一下，目前對于局部作用局部起效的仿制藥來說，比如皮膚外用制劑，難點在于藥學方面證明一致性，尤其是對于質量（Q3）的相關一致性判定。在無法通過藥學層面展現一致性的情況下，選擇臨床終點的生物等效性試驗往往是最普適性的、最能體現療效等效（therapeutic equivalence）的方法。但是，臨床終點的生物等效性試驗相比傳統PK終點BE試驗例數更多，導致試驗成本增加，并且也存在更多因素影響試驗的開展實施。目前來看，對于局部起效的仿制藥臨床研究來說，一方面需要盡量追求藥學層面的一致性，另一方面也應積極參考國外先進監管機構對該品種的指南。

歡迎各位老師留言指導點評！

掃碼在公眾號輸入關鍵詞“外用制劑PSG”即可下載FDA外用制劑個藥指南要求速查表！

1. 國家藥品監督管理局，“新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術評價要求（征求意見稿）”，2018

2. 國家藥品監督管理局，“局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）”，2021

3. 國家藥品監督管理局，“皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）”，2021

4. U.S. Food and Drug Administration, 2019, Draft Guidance on Adapalene; Benzoyl Peroxide. Available at:[Accessed 28 April 2022].

5. Yu, L. and Li, B., 2014. FDA Bioequivalence Standards. 1st ed. New York: Springer, pp.243-272.

6. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 1: Where are we now?. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 123, pp.260-267.

7. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 2. Paving the way to a tailored regulatory system. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 122, pp.264-272.

8. 陳振.美國FDA《仿制藥開發的個藥指導原則》中局部外用藥的生物等效性評價方法介紹和分析[J].中國醫藥工業雜志,2022,53(02):277-282.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.016.

9. 施文佳,居文政,王來通,王文俊,陳嬌,樊宇彤,張鈺,阮小庶.國內外皮膚局部外用仿制藥等效性評價對比[J].藥學與臨床研究,2021,29(03):204206.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2021.03.011.