今年2月24日進行的FDA2022年度小企業與行業援助工作組（CDER Small Business and Industry Assistance）舉辦了關于最新以藥動學參數為終點的BE試驗指導原則的網絡講座，講座討論了《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》2021年8月版本相比于2013年版本有哪些重大變化，同時也回答了一些關鍵的問題。

本次指南細節方面一共有8個重大變化：

1. 更新并闡明了關于RLD和RS的相關內容：指南明確了BE研究中，申請人應比較受試制劑與橙皮書中指定的RLD的全身暴露數據；而RS則是FDA選擇的特定品種，申請人必須在體內BE試驗中使用此RS作為參比制劑。RS一般來說都是RLD，但如果RLD退市，則FDA可能會選擇其他仿制藥產品作為RS。

2. 擴展了有關性別和年齡在內的研究人群的相關內容：如果產品適用于兩種性別，則申請人應該在研究中囊括相似比例的兩種性別人群，或者提供足夠的證據以支持僅使用一種人群的合理性。如果產品僅用于一種性別，則申請人應僅囊括對應的性別人群。女性受試者應不處于妊娠或哺乳期，如果必要則應進行避孕。FDA注意到在世界的某些區域，傾向于使用單一人群，為使得全球BE試驗一致，FDA特意強調相似比例的兩種性別這一條。對于年齡，如果產品主要用于老年患者中，則申請人應盡可能多的囊括60歲以上受試者，或提供足夠的證據以支持為什么沒有囊括60歲以上受試者。對于主要適用于兒童患者的產品，一般來說成人BE數據可以支持兒童數據。但是，如果產品主要適用于6歲以下兒童，申請人必須提供足夠的證據以支持成人數據與兒童數據的關聯性。FDA建議申請人提供有關輔料是否在兒童患者中具有合理性的相關信息。

3. 修改了如何評價調釋制劑不同規格之間一致性的內容：新版指南調整了調釋制劑不同規格間一致性的說明，要求滿足如下幾個條件：參比制劑（RLD）不同規格之間是否具有一致的生物利用度以及相似的溶出行為，受試制劑不同規格之間是否具有一致的釋藥機制，受試制劑不同規格件的輔料是否在種類上一致且在用量上是否有足夠的證據支持可以獲得相同的釋藥機制（可以等比例或不等比例），受試制劑不同規格之間的溶出行為在至少三個介質中是否相似。FDA建議申請人獲得參比和受試制劑所有規格的所有溶出數據，以支持證據的完整性。

4. 新增了對依賴全身暴露BE評價的新劑型的描述：在指南第IV部分，新增了對口崩片、舌下片和透皮制劑的BE描述。指南給出了對口崩片和舌下片如何給藥的相關描述，對于口崩片，給藥方法應參考RLD的說明書，如果說明書中說明了可以用水送服或不用水送服均可，則BE試驗中不應給水。

5. 新增了關于鼻飼管或胃管給藥的相關描述：FDA指出，如果參比制劑說明書中提到可以進行飼管給藥，則應開展體外測試評價經飼管給藥的表現一致性。同時也應參考FDA指南《Oral Drug Products Administered Via Enteral Feeding Tube: In Vitro Testing and Labeling Recommendations》。

6. 新增了關于如何處理離群值的描述：在指南附錄A中，FDA指出不應僅因為數據離群而剔除該受試者數據，除非有證據表明該受試者違背方案。同時，重新給藥研究無法作為移除離群值的證據。所有產生的數據均應該被提交。

7. 新增了關于高變異和窄治療窗藥物的相關描述：FDA將高變異和窄治療窗藥物的一般試驗設計以及統計方法新增在本指南附錄B和C部分，提供了參照用的SAS代碼。

8. 去除了口服局部作用藥物的相關部分：FDA強調本指南適用于全身作用的藥物。雖然這部分被移除，但指南仍然包括了對口服局部作用藥物的相關建議。指南提到，對于這類藥物，可能可以使用PK終點的BE試驗（比如作用于消化道），同時不排除使用以臨床終點，PD終點或體外研究的BE試驗。FDA提到，未來可能會推出新的有關口服局部作用藥物的獨立指南。

在本講座中，FDA回答了一些常見的問題：

1. 復雜制劑的BE，只要試驗以PK為終點，則可以參照本指導原則進行研究。同時，對于復雜制劑來說，可能需要提供額外的數據以支持等效性，尤其是局部作用的情況下。

2. 對非吸煙者的定義，FDA指出最好的情況是納入從來沒有吸煙的受試者，同時對于曾經是吸煙者，但至少戒煙一年以上的受試者也可能可以接受。這一問題在藥物代謝通過CYP1A1，CYP1A2和CYP2E1等代謝酶代謝的情況下應著重考慮。

3. FDA對于如何比較Tmax提出，一般情況下，Tmax不需要進行統計學的比較。但是，如果治療起效時間在臨床上具有重要意義，那么FDA可能會對Tmax進行考察，同時會對部分AUC或稱pAUC進行考察（與AUC截取不同，一般用于具有不同釋藥速率的調釋制劑）。

4. 關于樣本保存時間，FDA指出應參考2004年的《Handling and Retention of BA and BE testing Samples》以及21 CFR 320.63，同時對于參比和受試制劑保存的數量則應參考21 CFR 320.38。指南中提到，樣本應至少保存5年的時間。

另外，在講座的討論階段，FDA指出，雖然性別差異本身不會對BE的結果造成影響，但是如果將其與處方制劑的差異以及其他在吸收層面的差異性結合起來，可能導致BE結果不同性別中不一致，這些差異可能包括pH值，液體容量，轉運時間等等。相似的，這一考慮也適用于納入老年受試者的試驗。對于成人BE結果外推指6歲以下兒童的情況，如上面說的，FDA要求申請人提交合理性論證。FDA指出，可以通過對臨床相關的溶出以及其他相關數據進行建模，包括PKPB建模，可以作為論證合理性的關鍵性證據。同時，FDA將會對輔料在適宜人群，如幼兒中的短期以及長期安全性進行評估，從而排除是否可能存在“有毒”輔料在6歲以下兒童蓄積的可能性。

總的來看，FDA在新的指南中進一步明確了：你可以不做，但是必須提供證據支持你的決定。FDA進一步強調了年齡和性別在受試者篩選時的重要性，確保能在最大程度上證明參比和受試制劑在適宜人群中的等效性。相比于國內的《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》，FDA最新版指南還是有比較大的不同，尤其是在調釋制劑不同規格間一致性的規定上面。另外，在受試者性別上面，國內指導原則認為應納入“適當”的性別比例，而FDA的指南則認為應納入“相似”的性別比例。對于這種差異性，國內行業仍應緊扣CDE的指導原則，并準備應對未來可能的細則變更。

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