目前我國新藥研發當中，I期臨床試驗多使用傳統3+3設計，其特點是設計方便，操作便捷，但是其目標毒性率φ被限定為33.3%（3+3當中按三分之一受試者出現毒性進行決策），顯然并不是所有的藥物的φ都是33.3%。所以，我國常用的3+3設計已經不足以滿足新藥研發的需求。同時國際上早已出現了諸如CRM，鍵盤，mTPI設計以及今天我們要說的BOIN設計等多種多樣的新型臨床設計，我國亟需引入更好更安全更快捷的設計方法，加速我國新藥研發進程[1]。

相比于3+3設計，BOIN試驗能將更多的受試者納入MTD組中，可以對MTD的預測更加精準。另一方面BOIN設計不像3+3一樣，每次僅入組3名受試者，入組人數更加靈活。總的來說，BOIN設計在統計學上更加精確，更有說服力。

本期文章將從以下幾點來為大家介紹BOIN設計：

• BOIN設計背景

• BOIN設計理論 

• BOIN設計實例

什么是BOIN設計，聽安徽萬邦小編慢慢道來：

BOIN（Bayesian optimal interval design）或稱貝葉斯最優區間設計是由美國安德森癌癥中心的袁鷹教授在2015年提出的一種全新臨床I期試驗設計方案。其特點是操作和3+3一樣便捷，性能和CRM一樣優秀[2]。3+3設計快捷方便，但限制大，對MTD的估計準確度不足；同時CRM雖然準確度高，但需要提前預測骨架概率，骨架概率的預測準確度決定了CRM的預測準確度，整體操作繁雜。

BOIN不需要提前計算后驗分布，而只需要比較實際毒性概率與既定目標毒性概率，從而進行決策[3]。國外已有許多通過BOIN設計開展I期試驗的例子（如Pralsetinib、Zotiraciclib和ASP1650）。BOIN設計有許多不同的變體，本文將基于最普通的BOIN設計介紹，即應用于單藥，無既有數據，毒性發生快的藥物確定MTD。

對于BOIN試驗的設計來說，我們一般需要決定以下幾個參數：劑量組數目（J），預定目標毒性概率（φ），判斷界值（λe，λd）。

BOIN的具體操作如下所示[4]：

第一隊列受試者入組最低劑量組（基于動物研究轉換）或者推薦劑量組；

計算當前劑量組毒性率（pj，j=1,2,3…J）；

• 如果pj≤λe，則劑量提升；

• 如果pj≥λd，則劑量下降；

• 如果λe≤pj≤λd，則維持劑量再次入組受試者；

重復第二步驟，直到達到最大樣本量（N）或達到某組預設的最大樣本量（nj）；

計算每組劑量毒性概率，選擇與預定目標毒性概率（φ）最接近的組別，本組劑量即為MTD。

為了保護受試者，還需要設定剔除規則，一般為：Pr>0.95（真毒性概率>目標毒性概率的概率>0.95）且當前劑量組人數>3時，則剔除本劑量及更高所有劑量。從而確保受試者不會過多暴露于大于MTD的劑量下[1]。

我們可以發現，在這樣的一個流程下，BOIN設計可以盡可能的讓受試者進入MTD組，并且避免受試者暴露于大于MTD的劑量，從而更加精確的確定MTD下的安全性。

具體如何計算判斷界值涉及到統計學內容。

這里僅給出速查表共大家參考：

舉個例子，假設某試驗預定目標毒性概率為0.40，每隊列3人，則可有流程圖：

按照流程圖進行決策，臨床操作更加方便，我們只需要計算劑量組DLT率，與流程圖規定上下限進行比較，即可決策是否提升，降低還是保持當前劑量。

Zortiraciclib是一個利用BOIN試驗進行Phase I 劑量爬坡的例子。本試驗中研究目的是在復發間變型星形細胞瘤和膠質細胞瘤患者中開展與固定劑量替莫唑胺（TMZ）聯合使用的Zortiraciclib劑量爬坡試驗，以確定其安全性及MTD。此試驗中分為兩臂，分別對應不同的TMZ給藥方案，即密集給藥（dd）或節拍器給藥（mn）（7天連續服藥+7天停止服藥或每日服藥）。我們來看看方案中怎么描述的：

1. 為什么用BOIN設計？

BOIN設計與CRM的在確定MTD時的表現類似，但有更低的幾率將患者分配到亞治療劑量組或毒性劑量組中（即更好的患者倫理）

2. BOIN試驗初始參數是什么？

根據臨床試驗方案，目標毒性概率（φ）被設定為0.35，且最大受試人數限定為24例，每隊列3例患者，劑量組數目（J）設置為4個（150mg、200mg、250mg、300mg）。初始劑量選擇為200mg每天（在第1/12/15/26天）Zortiraciclib口服。參考上方提供的判斷界值速查表可以知道，在目標毒性概率為0.35的情況下，判斷界值為(0.276, 0.419)。

初始劑量的選擇基于前期Zortiraciclib與卡非佐米（Carfilzomib）聯用時測算的MTD（250mg）和給藥方案（第1/4/8/11/15/18天），考慮到與TMZ聯用時不良反應可能更高，故略微降低初始劑量并且調整了給藥方案，在TMZ大劑量組（7天服藥7天停藥）中，Zortiraciclib在TMZ開始服藥前三天首次給藥，這一給藥方案，減少了TMZ和Zortiraciclib同時用藥的風險。

3. BOIN試驗劑量爬升降低規則

患者從劑量水平0，即初始劑量開始入組，基于BOIN設計的判斷界值，可有如下規則表

其中當達到剔除（elimination）條件時，則：1.終止本劑量組；2.終止所有更高的劑量組；3.降低現有劑量水平至次級劑量。

和我們上面給出的流程圖一樣，如果三種條件都沒觸發的話，則當前劑量重新入組一個隊列的受試者。

如果最低劑量（在本試驗中為劑量水平-1）觸發降低劑量條件，則重新入組一個隊列的受試者，直到達到剔除條件，終止試驗。同時如果最高劑量（在本試驗中為劑量水平2）觸發提高劑量條件，則重新入組。

本試驗終止條件有兩條，即：1.某劑量水平入組人數達到12人；2.整個試驗人數達到24人。試驗終止即可選擇MTD。

結束試驗后，即可通過保序回歸計算觀察毒性概率[5]，選擇與目標毒性概率0.35最接近的劑量水平確定為MTD。本試驗第二部分即為MTD的劑量擴張試驗。值得注意的是，本試驗還包括Phase II的研究部分，同樣使用了貝葉斯試驗設計來控制DLT。

同時，本試驗通過對不同假設場景的模擬來預測BOIN設計在不同“真實毒性概率”下的評價指標。可以借此模擬入組MTD的人數，試驗總例數，試驗提早終止的概率，以及不同劑量水平的MTD選擇概率，見下圖：

結合上面的例子我們可以得出，BOIN設計已在國外創新藥臨床試驗中被逐漸開始使用，其對MTD預測更加準確（相比于3+3），但其操作更加簡介（相比于CRM）。換句話說，就是性價比高。我認為，我國新藥臨床試驗也應積極吸納國外優秀設計方法，加速我國新藥臨床試驗進程。

1. 沈慶, et al., 基于貝葉斯最優區間設計確定藥物最大耐受劑量. 中國新藥與臨床雜志, 2019. 38(09): p. 533-536.

2. 仲子航, et al., 一種新型Ⅰ期臨床試驗的模型輔助設計方法——貝葉斯最優區間(BOIN)設計. 中國臨床藥理學與治療學, 2020. 25(06): p. 640-648.

3. 劉晉, et al., 國外創新藥Ⅰ期臨床試驗劑量探索設計方法及其對我國的啟示. 中國新藥雜志, 2020. 29(15): p. 1746-1751.

4. Yuan, Y., et al., Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well, -Performing Design for Phase I Oncology Trials. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 2016. 22(17): p. 4291-4301.

5. Liu, S. and Y. Yuan, Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials. Journal of the Royal Statistical Society: Series C (Applied Statistics), 2015. 64(3): p. 507-523.

下期預告：介紹如何使用BOIN suite（web端和桌面端）以及R語言設計BOIN試驗

您也可以掃描下方二維碼，加安徽萬邦小編微信獲取本文中提到的Zortiraciclib臨床試驗方案以及袁鷹教授BOIN設計文獻原文。

如果您有I期臨床試驗方案的設計困惑，小編愿意與您一起撥開迷霧。

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